A könyvtár az intézet alapításával egy időben, 1943-ban létesült. Kezdő állományát az 1941-ben Pécsett megszűnt bölcsészettudományi kar könyvanyagának egy része szolgáltatta. A II. világháborút követő években az intézet munkatársai feladatuknak tartották a kallódó, pusztuló értékek, családi és uradalmi levéltárak, könyvtárak megmentését. A spontán mentőakcióként indult leletmentést később a Vallás- és Közoktatási Minisztérium már hivatalosan is az intézetre bízta Baranya, Somogy és Tolna megye területén. Ennek eredményeképpen a könyvtár állományába került a dégi Festetich-kastély könyvállománya, amely főleg történelmi, filozófiai műveket tartalmazott, Montenuovo herceg németbólyi könyvtárának francia nyelvű történelmi, levéltári és térképanyaga. Az állományt gyarapította a bükkösdi Jeszenszky család gyűjteménye és a pécsi Zrínyi Miklós Hadapródiskola könyvtárából átkerült földrajzi, hadtörténeti és történeti művek.
A könyvtár ajándékként kapta meg Cholnoky Jenő budapesti geográfus professzor hagyatékának biológiai és földrajzi témájú könyvanyagát, a Baranya Megyei Mezőgazdasági Egyesület állományából a mezőgazdasági, geológiai és történeti műveket, valamint hozzájutott a megszűnt Pécsi Egyetemi Földrajzi Intézet könyvtárának teljes állományához. Bár az 1950-es években e gyűjtemények nagy részét az intézet átadta az Országos Széchényi Könyvtárnak és a levéltáraknak, mégis jelentős értékű muzeális anyag maradt az állományban. Az 1800-as év előtti kiadású könyvek száma 303 db. A jelenlegi folyóirat-állomány inkurrens részének 10%-a az 1870–1880-as évekből származik.
A könyvtár gyűjtőkörének alapját tehát a földrajz, a történelem, valamint az irodalom és a nyelvészet témakörei jelentették, 1967 után néprajzi, helytörténeti, bányászati irodalommal bővült az állomány.
A könyvtár életében jelentős fordulópont az 1962. év, ekkor kerül önálló státusú, könyvtáros végzettségű munkatárs a formálódó gyűjtemény élére. Az 1970-es évek legelején új korszak kezdődött az intézet, így a könyvtár életében is. Az állami tudománypolitika kinyilvánította a vidéki komplex társadalomtudományi kutatóhelyek fejlesztését, a terület- és településfejlesztési kormányhatározatok pedig új kutatási irányokat fogalmaztak meg. Az akadémiai alapkutatások hivatalos rangjára emelkedtek a terület- és településfejlesztési vizsgálatok és újszerű kísérletként megjelentek a multidiszciplináris kutatások.
Az intézet kutatási arculatának változása a könyvtár beszerzési politikáját is átalakította, a történetileg kialakult hagyományos gyűjtőkör kiegészült közgazdasági, közigazgatási jogi és a szociológiai irodalommal.
Az 1972-ben megkezdett kutatási profilváltás 1984-ben a Regionális Kutatások Központja megalakulásával zárult le, ezzel az állományalakítási hangsúly a hazai és a külföldi regionális tudományi szakirodalom beszerzésére került.
2011. dec. 31-én az MTA Regionális Kutatások Központja az akadémiai átszervezések következtében megszűnt, s az MTA Közgazdaság- és Regionális Tudományi Kutatóközpontjának tagjaként 2012. január 1-től Regionális Kutatások Intézete (RKI) néven folytatta működését. Az Intézet 2024-től rövid ideig a HUN-REN-hez tartozott, majd 2025-től az ELTE Regionális Tudományi Kutatóközpont Regionális Kutatások Intézete Dunántúli Tudományos Osztály Könyvtára néven működik tovább.
2023-ban Enyedi György családja az RKI-nak adományozta Enyedi György saját könyvtárát, a mintegy 2300 kötetből álló könyvgyűjtemény külön szobában kapott helyet, mely Enyedi György nevét viseli. Felavatására 2024. május 30-án került sor.
A könyvtár történetéről bővebben még az alábbi cikk olvasható a Könyvtári Figyelő 2005/1. számában: